(EN) Protecting vascular barrier function across discipline and disease boundaries
Vascular barrier function is critical for the maintenance of blood flow and tissue homeostasis. In endothelial and epithelial cells, the tight junctional complex safeguards barrier function. It comprises transmembrane components, such as claudins, occludin and junctional adhesion molecules (JAMs), as well as a dense plaque of cytosolic proteins. Tight junctional adaptor molecules in the cytosol, which link the tight junction complex to the cytoskeleton and to signaling pathways, play an important role in the control of vascular barrier function.
We investigate one of these adaptor proteins, cingulin, and have shown that it is part of the endothelial tight junction complex and localizes signaling components to the junction. We have demonstrated that it regulates claudin-5 levels and endothelial permeability. Tight junction adaptor proteins, such as cingulin and its interaction domains with the cytoskeleton and exchange factors of RhoGTPases could be used to protect barrier function in endothelial junctions. Applying these findings, we try to develop a new treatment strategy against diseases characterized by vascular leak.
(DE) Schutz der Gefäßbarriere über die Grenzen unseres Forschungsfeldes hinaus
Jedes Organ in unserem Körper ist auf die Versorgung durch Blutgefäße angewiesen. Dass diese Blutgefäße intakt sind und ihre Aufgabe auch angemessen erfüllen können, ist lebensnotwendig. Unser Ziel ist es herauszufinden, wie der Zusammenhalt von Blutgefäßen auf molekularer Ebene funktioniert, um ihre Barrierefunktion im Krankheitsfall zu unterstützen.
Wir haben kürzlich entdeckt, dass es in Gefäßzellen eine Schaltstelle gibt, mit der man gezielt die Zell-Zell-Verbindungen stärken kann, die für die Barrierefunktion verantwortlich sind. So werden wir untersuchen, welche bereits zugelassenen Medikamente verwendet werden könnten, um ein unkontrolliertes Austreten von Flüssigkeit in das umliegende Gewebe zu verhindern.
(EN) Revealing off-target signaling pathways of cancer therapies with phosphoproteomics
Malignant melanoma is the most aggressive form of skin cancer. It is often characterized by mutations, which induce constitutive activation of BRAF and subsequently promote excessive proliferation and survival of tumor cells. Specific therapies that are highly effective are already in clinical use for the treatment of melanoma. However, in many cases the therapeutic effect can be limited due to the development of resistance, or the occurrence of adverse events. Impairment of the vascular barrier can contribute to these events with the accumulation of excess fluid and increased transmigration of immune cells as well as tumor cells from the bloodstream into the surrounding tissues. Understanding the pathways and mechanisms behind off-target effects provides a basis for the development of better therapies and dosage regimens in the future.
(DE) Gezielte Krebstherapien können die Barrierefunktion von Blutgefäßen schwächen
Melanome sind eine aggressive Form von Hautkrebs und werden oft durch genetische Mutationen charakterisiert. Diese Mutationen verursachen Veränderungen die für das Wachstum und Überleben der Zellen mitverantwortlich sind. Gezielte Krebstherapien sind hochwirksam und werden bereits erfolgreich im klinischen Alltag eingesetzt, jedoch kann es wegen zu starker Nebenwirkungen zu einer Therapieunterbrechung kommen. Eine Beeinträchtigung der Gefäßbarriere kann zu diesen Nebenwirkungen beitragen. Es kommt zu einer Ansammlung von Flüssigkeit im umliegenden Gewebe und zum vermehrten Austritt von Zellen des Immunsystems oder des Tumors ins Gewebe. Ein besseres Verständnis der Signalwege und Mechanismen hinter diesen Nebenwirkungen ist Basis für die Entwicklung zukünftiger Therapien und Dosierungsmöglichkeiten.